Indy is back! Es sind die Fünfziger und es herrscht der Kalte Krieg. Doch der hitzköpfige Professor Jones (Harrison Ford) schnappt sich seinen Hut und seine Peitsche um seine alte Flamme Marion aus den Fängen der bösen Russen unter Leitung der skrupellosen Agentin Irina Spalko (Cate Blanchett) zu befreien. Diese ist hinter einem sagenumwobenen Kristallschädel her, der zum Geheimnis der ultimativen Macht führen soll. Natürlich setzt "Junior" alle Hebel (oder was er sonst zu fassen kriegt) in Bewegung um dies zu verhindern.